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Appel à projets 2015 : L'imagerie IRM-TEP au service de la recherche

La Fondation Neurodis a publié en 2015 un appel d’offre intitulé « Simultaneous PET-MR in Neuroscience » visant à financer des études utilisant la nouvelle modalité d’imagerie médicale implantée à Lyon à savoir l’imageur hybride IRM-TEP (EQUIPEX LILI) permettant d’acquérir simultanément des données du métabolisme cérébral en tomographie par émission de positons (TEP) avec analyse concomitante de l’IRM morphologique et fonctionnelle.

Ces projets ont tous pour objectif de mieux comprendre le fonctionnement cérébral dans le but d’apporter de nouvelles pistes thérapeutiques ou diagnostiques aux médecins.

A l’issue de la phase de sélection des projets évalués par des experts indépendants et extérieurs à la Fondation, le Comité Exécutif de Neurodis a retenu 6 projets menés à Lyon et portant sur diverses maladies neurologiques et troubles cognitifs.

Exploration préclinique du nouveau concept pharmacologique d’agonisme* fonctionnel

Responsable du projet : Pr. Luc Zimmer

Equipe de recherche menant ce projet : Laboratoire BIORAN, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon

Calendrier du projet : 12 mois à compter de septembre 2015

 

40% des médicaments ciblent des récepteurs dit ‘couplés aux protéines G’ (sujet du Prix Nobel de chimie 2012 pour Robert Lefkowitz et Brian Kobilka). Ces protéines G intègrent des cascades biochimiques intracellulaires qui entrainent les effets thérapeutiques recherchés mais également les effets indésirables (voire toxiques) des médicaments. Ces récepteurs peuvent être de localisation cérébrale et constituent donc des cibles pour des médicaments actuels ou à venir, en neurologie et psychiatrie.

Dans ce contexte, le concept récent d’agonisme biaisé (traduction de « biased agonism »), appelé également agonisme fonctionnel,  est considéré comme une avancée majeure. L’agonisme fonctionnel implique que certaines molécules agonistes transmettent leurs signaux neurochimiques aux  récepteurs d’une même famille mais, plus spécifiquement, en fonction des sous-familles des protéines G intracellulaires couplées à ces derniers. Dans le domaine des médicaments du cerveau, ce concept de sélectivité fonctionnelle ouvre la possibilité inédite de privilégier l’activation d’une voie de signalisation particulière, éventuellement dans certaines régions cérébrales, en limitant les effets indésirables inhérents à une stimulation pharmacologique classique non sélective.

Notre objectif est de contribuer à l’établissement de la preuve de concept de ces agonistes fonctionnels en proposant, pour la première fois, leur étude en imagerie cérébrale in vivo multimodale.

La confrontation des données TEP et IRM permettra de « prouver » et de mieux comprendre le phénomène d’activation fonctionnelle des récepteurs étudiés. A terme, un tel protocole pourra être transféré en clinique, chez le volontaire sain, puis le malade, puisque les molécules explorées sont des médicaments-candidats pour plusieurs pathologies neurodégénératives.

Montant du soutien de Neurodis : 45000 €

 

* Agoniste : Se dit d’une substance qui se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une substance de référence et qui produit, au moins en partie, les mêmes effets.

 

Impact neurophysiologique d’une stimulation transcrânienne fronto-temporale par courant continu (tDCS) chez le sujet sain : une approche multimodale

Responsable du projet : Dr Marie-Françoise SUAUD-CHAGNY

Equipe de recherche menant ce projet : PSYR2 –Psychiatric Disorders: from Resistance to Response, Centre de Recherche en Neuroscience de Lyon

Calendrier du projet : 24 mois à compter de septembre 2015

 

La schizophrénie et la dépression sont des pathologies psychiatriques très hétérogènes caractérisées par différents groupes de symptômes d’intensité variable en association avec des déficits cognitifs. Pour la schizophrénie, on distingue par exemple des symptômes dits positifs, comme les délires, les hallucinations et les troubles de la pensée et du langage, des symptômes négatifs comme la démotivation, l’apathie, le retrait social et la dépersonnalisation. Malgré les progrès de la psychopharmacologie, environ un tiers des patients ne tire pas bénéfice des traitements actuellement disponibles ou continuent à présenter des symptômes résiduels. On parle alors de symptômes résistants. Les symptômes résistants, qui coexistent la plupart du temps chez ces patients, sont à l’origine d’une souffrance considérable et ont d’importantes répercussions sur leur qualité de vie. La plupart des patients avec des symptômes résistants évoluent vers une chronicité avec une augmentation de la durée et du nombre des hospitalisations. Pour parvenir à améliorer la prise en charge, il convient donc de chercher des approches thérapeutiques complémentaires.

On sait désormais que le fonctionnement du cerveau peut être modifié par l’application d'un courant électrique au moyen d'électrodes placées sur le cuir chevelu (transcrânienne). Des techniques de stimulation transcrânienne non invasives ont été développées dans le but de moduler les fonctions cérébrales et de restaurer des fonctions altérées dans certaines pathologies. À ce jour, la technique la plus simple et l’une des plus étudiée est la stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS). La tDCS consiste à appliquer via une batterie un faible courant constant entre deux électrodes, une cathode et une anode, placées sur le cuir chevelu au-dessus de deux zones cérébrales ; ce courant est capable de moduler l'activité des neurones.

Les études d'imagerie cérébrale suggèrent que les symptômes résistants de la schizophrénie sont liés au dysfonctionnement d’un large réseau cérébral avec des zones repérées plus actives et d’autres moins actives chez les patients en comparaison de sujets sains. On retrouve notamment une hyperactivité du cortex temporo-pariétal gauche associée aux hallucinations auditives et une hypoactivité du cortex préfrontal gauche associée aux symptômes négatifs et aux déficits cognitifs. C’est à partir de ces données qu’un montage tDCS spécifique a été développé dans un objectif thérapeutique. Il s’agit d’un montage fronto-temporal : l’anode est positionnée au niveau du cortex préfrontal gauche et la cathode au niveau de la jonction temporo-pariétale gauche. Ce montage a prouvé son efficacité par l’amélioration des symptômes positifs de la schizophrénie tels que les hallucinations auditives mais aussi sur les symptômes négatifs résistants et les symptômes globaux de la pathologie. Néanmoins, bien que ces études soient encourageantes d'un point de vue clinique, la distribution, la direction et l'ampleur des effets de la tDCS sur la physiologie du cerveau sont peu connues. Or ces informations sont importantes pour développer et optimiser la technique de tDCS.

Le but de ce projet est de mettre en évidence les effets cérébraux de la tDCS simultanément au niveau anatomique, biologique et fonctionnel en utilisant l’imagerie multimodale IRM-TEP simultanée au cours d’une séance de stimulation fronto-temporale.

Montant du soutien de Neurodis : 48000 € 

 

Relations entre transporteur de la sérotonine et activités cérébrales associées à la perception de la dominance sociale 

Responsable du projet : Dr. Jean-Claude DREHER

Equipe de recherche menant ce projet : Centre de Neuroscience Cognitive, Lyon

Calendrier du projet : 15 mois à compter d’octobre 2015

 

De nombreuses données d’études (pré)cliniques soulignent l'importance du système sérotoninergique dans la régulation du comportement social et plus particulièrement dans la gestion des stress sociaux induits par les interactions sociales. Des déficits du système sérotoninergique sont associés à des troubles des comportements sociaux. En particulier, un faible niveau de sérotonine est associé aux comportements agressifs mais également aux troubles psychopathologiques comme la dépression ou l'anxiété. Ainsi le système sérotoninergique semble jouer un rôle essentiel dans la régulation des comportements sociaux et le maintien de la santé mentale. Malgré l'impact sur la santé mentale, relativement peu d'informations existent sur le lien entre les activations cérébrales liées à des situations induisant un stress social et le niveau de sérotonine dans ces différentes aires cérébrales. Le but du présent projet est de comprendre les interactions entre l'activité du transporteur de la sérotonine et la réponse du cerveau au stress social. Expérimentalement, le stress social peut être induit de différentes façons, l’une d’elle consiste à soumettre le participant à des situations d’interaction sociale compétitive  ou encore à des situations de perception de divers états chez d’autres individus, comme les émotions,  la dominance.

Le principal objectif de cette étude est de déterminer si le niveau de transporteur de la sérotonine présent dans différentes aires cérébrales corrèle avec l’activation cérébrale associée à des tâches de perception des émotions, tâche d'approche/rejet, ou de la dominance sociale.

Secondairement l’objectif est de déterminer si le niveau de stress intrinsèque (tempérament anxieux) du sujet influence la réalisation d’une tâche d’apprentissage de hiérarchie sociale et de mettre en évidence les corrélations entre l'amplitude des activations cérébrales ou les performances aux tâches de perception des émotions ou de la  dominance sociale et les dimensions cliniques liées au niveau d'anxiété des participants.

Ce projet se basera sur des mesures physiologiques, génotypiques, comportementales, computationnelles et d'imagerie cérébrale multimodale simultanée auprès de trente participants (hommes sains sans pathologie neurologique ou psychiatrique avérée).

Les résultats de ces différents tests et analyses permettront d'établir un modèle capable de rendre compte de la perception des dominances sociales chez l'humain et de l’influence du système sérotoninergique sur celle-ci.

Montant du soutien de Neurodis : 48000 € 

 

Etude ETIC : prédiction de l’Eveil par TEP et IRM à la phase aigüe du Coma.

Responsable du projet : Pr Jacques Luauté

Equipe de recherche menant ce projet : service de neuro-rééducation, Hôpital neurologique Pierre Wertheimer, Bron

Calendrier du projet : 24 mois

 

Les progrès de la neuro-réanimation au cours des dernières décennies permettent à un grand nombre de patients de survivre après un coma lésionnel. Néanmoins, le devenir fonctionnel demeure incertain avec un risque pour le patient de conserver des séquelles majeures. Prévoir l’évolution en termes d’éveil et a fortiori en termes de devenir fonctionnel représente un enjeu fondamental pour répondre à l’interrogation des familles mais aussi pour adapter l’intensité des soins. Le devoir de proportionnalité est imposé par la loi Leonetti : après un coma (traumatique, anoxique ou vasculaire), si l’évolution défavorable est certaine (décès, état végétatif ou état pauci-relationnel chroniques), la poursuite des soins pourrait être considérée comme une obstination déraisonnable. Parallèlement, il est tout aussi indispensable de donner toutes les chances aux patients dont l’évolution sera favorable.

Plusieurs paramètres cliniques (score de Glasgow, réactivité des pupilles, âge), neurophysiologiques (électroencéphalogramme, potentiels évoqués) ou radiologiques (scanner et IRM encéphalique) disponibles à la phase aigüe sont corrélés à l’évolution mais ne permettent pas, le plus souvent, de prédire avec suffisamment de confiance une évolution favorable ou défavorable.

Des outils comme l’IRM fonctionnelle, la tomographie par émission de positons (TEP) ou les potentiels évoqués sont désormais plus facilement accessibles et permettent une exploration de l’état fonctionnel du cerveau, de son métabolisme et des connections entre les différentes régions.

L’analyse couplée de l’imagerie morphologique et des marqueurs de l’activité cérébrale permettra de faire la cartographie des voies préservées et lésées.

Nous faisons l’hypothèse que l’insuffisance des marqueurs pronostiques actuels est expliquée par l’hétérogénéité des lésions et la plasticité du système nerveux. Cette insuffisance pourrait être compensée par une évaluation multimodale associant un bilan lésionnel, fonctionnel et métabolique du système nerveux.

L’un des aspects les plus novateurs sera l’étude du métabolisme cérébral en tomographie par émission de positons avec analyse concomitante de l’IRM morphologique et fonctionnelle.

Nous avons fixé pour objectif de fournir un outil scientifique d’aide à la décision pour les cliniciens en tenant compte des deux composantes de la prédiction, positive (vers un bon état fonctionnel) et négative (vers une absence d’éveil). La décision éthique elle-même ferait ensuite la synthèse entre les éventuelles directives anticipées du patient, les questions médicales et sociales plus larges, impliquant tous les partenaires de la prise en charge du patient et dans le respect des dispositifs réglementaires.

Montant du soutien de Neurodis : 30000 € 

 

Modulation par la sérotonine des circuits cérébraux impliqués dans la motivation alimentaire

Responsable du projet : Dr Léon Tremblay

Equipe de recherche menant ce projet : Centre de Neuroscience Cognitive, Lyon

Calendrier du projet : 20 mois à compter de novembre 2015

 

Les Ganglions de la base (GB), un ensemble de structures sous-corticales, et la sérotonine, neurotransmetteur du système nerveux central, sont connus pour leurs rôles dans des troubles psychiatriques comme l'anorexie, qui associe souvent dépression et anxiété. Contrairement à ces 2 derniers désordres, l'anorexie est résistante aux traitements pharmacologiques ciblant des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS). Il est donc important d’explorer de nouvelles cibles thérapeutiques pouvant agir directement sur des récepteurs sérotoninergiques (5-HT) localisés dans des structures cérébrales connues pour leur rôle dans la prise alimentaire et le contrôle du niveau d’anxiété.  Peu de structures cérébrales sont à la fois impliquées dans ces deux fonctions et possèdent une forte densité de récepteurs 5-HT spécifiques donnant un accès préférentiel à la modulation de l’activité de ces régions cérébrales. 

Ce projet qui tire profit de la nouvelle caméra hybride TEP-IRM permettra de confronter, pour une première fois, des mesures de l’activité cérébrale obtenues par imagerie TEP et IRM et ceci dans différents contextes expérimentaux.

Il devrait permettre aussi de mieux comprendre les circuits neuronaux impliqués dans la prise alimentaire et le contrôle des états anxieux, ce qui peut au-delà de l'anorexie, avoir un impact sur d'autres désordres psychiatriques exprimant des troubles alimentaires ou des troubles anxieux et pour qui la sérotonine est aussi une cible thérapeutique.

Montant du soutien de Neurodis : 42000 € 

 

Quantification du métabolisme de l’oxygène en imagerie par résonance magnétique au cours de l’ischémie cérébrale: validation en tomographie par émission de positons

Responsable du projet : Dr Tae-Hee CHO

Equipe de recherche menant ce projet : Urgences cérébrovasculaires, Hospices Civils de Lyon

Calendrier du projet : 24 mois à compter de novembre 2015

 

L’accident vasculaire cérébral (AVC) constitue en France la troisième cause de mortalité et la première source de handicap acquis, avec environ 130000 nouvelles victimes chaque année. L’infarctus cérébral représente la forme la plus fréquente d’AVC, et correspond à l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot. Il s’agit d’une urgence diagnostique et thérapeutique. En effet, la désobstruction artérielle peut améliorer le pronostic clinique. Toutefois, le bénéfice du traitement dépend de la persistance d’une zone cérébrale encore viable (i.e. pénombre ischémique) au moment de la prise en charge. L’identification de la pénombre ischémique représente ainsi un objectif majeur de l’imagerie des AVC, susceptible de guider les décisions thérapeutiques au niveau individuel.

La pénombre ischémique fut initialement observée chez des patients en tomographie par émission de positons (TEP), mais elle est difficile d’accès et inadaptée à l’urgence clinique. Les méthodes actuellement proposées en IRM ou en scanner, quant à elles, ne permettent pas une évaluation du métabolisme de l’oxygène.

Récemment, l’équipe du Grenoble Institut de Neurosciences (Emmanuel Barbier, GIN) a développé une méthode d’évaluation du métabolisme en oxygène en IRM. Notre objectif est de valider cette approche en comparant les mesures obtenues en IRM et avec la méthode de référence en TEP.

Cette étude permettra de valider la précision de l’IRM pour mesurer le métabolisme de l’oxygène et identifier la pénombre ischémique dans un modèle experimental d’AVC qui rendra possible par la suite l’évaluation de cette approche chez des patients hospitalisés pour un infarctus cérébral.

Montant du soutien de Neurodis : 24000 €

Evaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs cérébrales

Responsable du projet : Dr Ducray

Equipe de recherche menant ce projet :  Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer 

Calendrier du projet : 18 mois 

 

Les glioblastomes sont les cancers primitifs du cerveau les plus fréquents de l’adulte. Leur traitement repose sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Une des difficultés à l’heure actuelle est que dans les 6 mois qui suivent la fin de radiothérapie, les techniques d’IRM standard ne permettent pas de distinguer correctement une inflammation liée à la radiothérapie d’une éventuelle récidive tumorale précoce. Il s’agit d’un problème important car le traitement des deux situations est radicalement différent : surveillance s’il s’agit d’une inflammation, autre traitement anti-tumoral s’il s’agit d’une récidive. Notre hypothèse est que l’association de l’imagerie en IRM avec l’imagerie métabolique en TEP scan permettra d’identifier de manière précoce les patients qui échappent au traitement standard et qui nécessiteraient un autre traitement. Au-delà des glioblastomes, les résultats de notre étude devraient aider à faciliter le suivi d’autres tumeurs cérébrales traitées par radiothérapie, notamment les métastases cérébrales (cancers secondaires du cerveau, dix fois plus fréquents que les glioblastomes) dont le suivi en IRM après une radiochirurgie est souvent complexe du fait de la difficulté à différencier radionécrose et récidive.

Montant du soutien de Neurodis : 30000 €

 


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