Amyotrophie spinale, un nouveau regard

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie rare, touchant les cellules nerveuses qui commandent les muscles: les motoneurones. Toutes les amyotrophies spinales sont des maladies d’origine génétique : elles sont dues à des anomalies de l'ADN. Elles se manifestent par une faiblesse musculaire de gravité variable, qui peut débuter à la naissance, dans l'enfance ou à l'âge adulte. Les formes graves sont mortelles chez l'enfant.

Responsable du projet :

NomBaklouti

PrénomFaouzi

carte de la france

Nos objectifs :

Le gène responsable de cette maladie est SMN1. Défectueux ou absent, le gène SMN1 n’est pas capable de donner les bonnes informations pour produire la protéine SMN (protéine de « survie du motoneurone »). Elle est alors déficiente, et le bon fonctionnement des neurones moteurs, qui transmettent les ordres de mouvement entre la moelle épinière et les muscles est impossible. Les muscles deviennent inactifs, s’affaiblissent et s’atrophient.

L’espoir ! 

Nous avons identifié de nouveaux partenaires de cette protéine SMN, suggérant son implication dans des fonctions potentiellement nouvelles. Nous réunissons nos compétences et celles, complémentaires, de nos collaborateurs pour décortiquer des mécanismes déréglés dans l’amyotrophie spinale et qui servent normalement à débarrasser la cellule des ARN messagers anormaux et des protéines poisons.

L’accumulation d’agrégats peut conduire à la formation de la maladie. Nous souhaitons ainsi mieux comprendre, au-delà de la pathologie concernée, les fonctions spécifiques qu’exerce la protéine “généraliste” SMN dans le motoneurone.

150€ / 23 000€

Merci !

Les étapes du projet:

  • Validation des interactions de SMN avec ses nouveaux partenaires potentiels identifiés dans les cellules souches pluripotentes inductibles (iPSCs)
  • Etude comparative des interactomes:  iPSCs vs. NSCs (neural stem cells) vs. MNs (motoneurones)
  • Rôle de SMN dans la régulation du mécanisme NMD (Nonsense-mediated mRNA decay)
  • Implication de SMN dans la régulation de la traduction localisée

Equipe – laboratoire :

  • Chromatin Assembly, Nuclear Domains, Virus”, Directeur: Patrick Lomonte, Institut Neuromyogène (photo à gauche)

Ville : Lyon

Durée : 3 ans

Montant demandé : 23 000€

Que va financer le soutien demandé ?

Le financement demandé sera utilisé pour financer le travail expérimental d’un chercheur postdoctoral.

 

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Le bonus : l'interview de Faouzi Baklouti

1. Quel a été votre parcours avant d’arriver au sein de votre équipe de recherche actuelle ?

• Un doctorat en “Biologie Cellulaire et Moléculaire” obtenu à l’Université Lyon 1, sous la direction du Prof. Jean Delaunay. Je me suis intéressé particulièrement aux anomalies héréditaires de la globine, associant un défaut structural et une réduction du taux d’expression. La biologie moléculaire était à ses débuts; j’ai dû effectuer une partie du travail expérimental au sein de l’équipe du Prof. Jacqueline Godet.

• Un stage post-doctoral à Yale Univ. Medical School, New Haven CT, USA, sous la direction du Prof. Edward J. Benz Jr. Mon travail a été focalisé sur le clonage du gène EPB41 codant la protéine 4.1R et l’analyse de l’épissage alternatif de son pré-messager au cours de la différenciation érythroïde.

• Un recrutement en tant que Chargé de Recherche à l’INSERM et animation d’un groupe de recherche au sein de l’équipe dirigée par le Prof. Jean Delaunay à la Faculté de Médecine Lyon, puis à l’Institut Pasteur Lyon. Notre travail portait sur (i) la génétique et la pathologie des protéines de la membrane érythrocytaire, et (ii) l’analyse de l’épissage alternatif du pré-messager 4.1R au cours de la différenciation érythroïde.

• La direction d’une équipe de recherche en tant que Chargé de recherche puis en tant que Directeur de Recherche à l’INSERM, dans le “Centre de Génétique Moléculaire et Cellulaire” (puis “Centre de Génétique et physiologie Moléculaire et Cellulaire”) à l’Université Lyon 1. Nous nous sommes davantage investis dans l’étude des régulations proximale et distale de l’épissage alternatif du pré-messager 4.1R au cours de la différenciation érythroïde et l’implication du mécanisme de surveillance NMD dans la déficience protéique dans certaines pathologies héréditaires humaines.

2. Qu’est-ce qui vous plait le plus dans votre travail ?

Dans un travail de recherche, une découverte pose systématiquement bien plus de questions que celles mûries dans nos esprits. On est en permanence face à une donnée nouvelle, une découverte inattendue, mais parfois face à une déception quand une hypothèse est rejetée ou difficile à démontrer.

3. Comment ce projet de recherche a-t-il vu le jour ?

Des discussions avec le Dr. Patrick Lomonte, directeur de l’équipe, et le Dr. Olivier Binda, chercheur post-doctorant, d’une part, et avec nos collaborateurs d’autre part, nous ont convaincus de mettre en commun nos différentes compétences au service d’une hypothèse de travail. Après consultation de la littérature récente nous avons orienté notre réflexion vers ce projet. Les premiers résultats nous ont confortés dans notre orientation.

4. Quel est selon vous son aspect le plus attrayant ou novateur pour la santé ?

La protéine SMN est exprimée dans toutes les cellules nucléées de l’organisme. Cependant, une déficience en cette protéine se répercute de façon prédominante sur les fonctions du nerf moteur. Nous pensons que plus on cernera les différentes fonctions cellulaires de cette protéine, mieux on comprendra cet aspect sélectif de sa physiopathologie.

5. Quel est votre meilleur souvenir de chercheur ?

Je fais partie de la génération “pré-PCR”. Pour trouver une mutation sur un gène, il fallait passer parfois plus d’une année pour cloner une région du génome supposée contenir ce gène, puis la séquencer. Mon meilleur souvenir fut la lecture d’une simple substitution de base sur un gel de séquence. Une découverte qui semble aujourd’hui si banale avec les approches techniques actuelles !