L’encéphalite auto-immune : la piste des anticorps

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Une maladie auto-immune est une pathologie au cours de laquelle le système immunitaire agresse ses propres constituants. La réaction inflammatoire touchent plusieurs organes, ou n'en ciblent qu'un seul. Le système nerveux ou le cerveau peuvent être touchés, et des pathologies telles que la sclérose en plaque se déclarent.

Décrite pour la première fois en 2005, l’encéphalite auto-immune est un type d’inflammation du cerveau où les anticorps du système immunitaire attaquent les neurones sains. Il s'agit d'une maladie rare et complexe qui s’accompagne d’une variété de symptômes neurologiques et psychiatriques souvent associés à la présence d’une tumeur. Les signes limbiques (amnésie antérograde, troubles comportementaux, épilepsie temporale) prédominent mais une très grande variété de symptômes peut être rencontrée.

Son traitement basé sur les immunosuppresseurs n’est que partiellement efficace.

Responsable du projet :

NomNoraz

PrénomNelly

carte de la france

Nos objectifs :

Au cours de ces 15 dernières années, le professeur Jérôme Honnorat et son équipe ont développé des structures qui contribuent à améliorer le diagnostic et le traitement de cette maladie. Ces structures qui assurent la collecte des données cliniques et des échantillons biologiques, dont les anticorps, constituent le socle de notre projet de recherche. Ce dernier a pour objectif de définir le rôle des anticorps anti-CASPR2.

Le projet 

Nous testerons l’hypothèse que les anticorps anti-CASPR2 sont bien responsables des troubles neurologiques, et cela, en perturbant le fonctionnement des neurones inhibiteurs de l’hippocampe, région nécessaire à la formation des souvenirs. Deux voies impliquées dans la régulation de l’activité neuronale inhibitrice seront évaluées, les canaux ioniques (Kv1.2) et la synapse.

L’objectif est donc de déterminer l’origine de l’inflammation et des symptômes neurologiques pour améliorer la qualité de vie des patients.

100€ / 23 000€

Merci !

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Équipe : Institut NeuroMyoGène, équipe Synaptopathies et Autoanticorps

Ville : Lyon

Étapes :

Étape 1 : Générer un modèle animal reproduisant les troubles neurologiques de l’encéphalites à autoAc anti-CASPR2

Étape 2 : Etudier les mécanismes moléculaires mis en jeu

Étape 3 : Générer une souris transgénique SEP-Kv1.2/GAD65

 

Liste poste dépenses :

  • Contribution au salaire d’un post-doctorant pendant 1 an
  • Génération d’une souris transgénique pHluorin SEP-Kv1.2

 

 

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Le bonus : l'interview de Nelly Noraz !

1. Quel a été votre parcours avant d’arriver au sein de votre équipe de recherche actuelle ?

Mon parcours recherche présente de plusieurs facettes : virologie, immunologie, thérapie génique, neurobiologie.

J’ai obtenu mon Doctorat en 93 à Lyon au sein du laboratoire Inserm U271-Hépatites, SIDA et rétrovirus humains. Je me suis ensuite engagée dans une expérience postdoctorale de trois ans et demi à UCSD (University of California San Diego) au sein du laboratoire du Pr. Stephen Spector-département de pédiatrie et maladies infectieuses. J’ai acquis durant ces années les bases de ma double formation de chercheur en Virologie et Immunologie.

C’est aux États Unis que j’ai rencontré le Dr. Naomi Taylor, alors médecin chercheur à l’hôpital pour enfants de Los Angeles. Je l’ai rejoint à l’Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM) en 97. Nos travaux sur l’immunodéficience et l’immunothérapie sont devenus internationalement reconnus et récompensés en 2010 par le prix recherche Inserm. J’ai contribué au succès exceptionnel du groupe de Naomi Taylor par mes travaux sur l’amélioration des procédés de transfert de gènes dans les cellules T à l’aide des vecteurs rétroviraux. J’ai d’autre part aidé aux diagnostiques de patients immunodéficients (Lck et ZAP-70) et mis en œuvre des modèles précliniques montrant la faisabilité d’une thérapie génique pour les patients déficients en ZAP-70. Ces travaux sont à l’origine d’avancées considérables qui ont permis de concevoir de nouvelles stratégies pour le traitement des immunodéficiences ou encore du cancer avec l’incroyable succès de l’immunothérapie cellulaire.

En 2007, j’ai intégré en tant que nouvelle équipe l’Inserm U842 neuro-oncologie et neuro-inflammation dirigée par le Pr. Jérôme Honnorat. En m’appuyant sur ma très bonne connaissance des kinases Syk (Syk et ZAP-70), j’ai fait un grand pas vers un domaine passionnant, les neurosciences. Mon travail s’est concrétisé en une très jolie étude montrant un rôle des kinases Syk dans des fonctions neuronales. En 2015, j’ai recentré mes recherches sur les dysfonctionnements synaptiques associés aux autoanticorps retrouvés dans les encéphalites auto-immunes et particulièrement au rôle des anticorps anti-CASPR2. Ce projet est au cœur de la thématique « Synaptopathies et Autoanticorps » développée à l’Institut NeuroMyoGène par l’équipe recherche de Jérôme Honnorat. Mes travaux menés en collaboration étroite avec l’équipe clinique sont au cœur d’une recherche translationnelle.

2. Qu’est-ce qui vous plait le plus dans votre travail ?

Ce qui me plait le plus dans mon travail c’est l’exercice d’être précis de manière à se tenir au plus près de la réalité. Paradoxalement, j’aime aussi le coté apprenti sorcier que j’ai découvert en thérapie génique. J’aime aussi le côté « Macgyver » de mon activité qui est aussi manuelle.

3. Comment le projet a vu le jour ?

Notre projet a vu le jour sous l’impulsion de Jérôme Honnorat. Il s’appuie sur un travail en amont qui, dans un premier temps, a consisté à caractériser les propriétés des autoAc anti-CASPR2. Ces données, une fois recoupées avec les renseignements cliniques, ont mis en avant l’existence de plusieurs sous-groupes de patients, dont un regroupant les encéphalites. Dans un deuxième temps, en s’appuyant sur des études menées in vitro sur des cultures de neurones, nous montrons l’impact des autoAc sur l’expression et la distribution de CASPR2 à la membrane neuronale ou encore, leur faculté à perturber l’interaction CASPR2/TAG-1 et l’expression des canaux potassiques Kv1.2. Ces résultats constituent une base à notre projet qui se trouve renforcé par l’arrivée au laboratoire de Bastien Joubert médecin spécialiste des encéphalites auto-immunes. 

4. Quel est selon vous son aspect le plus attrayant ou novateur pour la santé ?

L’élucidation du mode d’action des autoAc dans la physiopathologie des encéphalites pourrait servir au développement de traitements ciblés comme alternative au traitement empirique basé sur les immunosuppresseurs. De plus, une meilleure connaissance de la fonction de CASPR2 dans le système nerveux ouvrira de nouvelles perspectives pour le traitement d’autres maladies liées à CASPR2 telles que les troubles du spectre autistique et l’épilepsie.

5. Quel est votre meilleur souvenir de chercheur ?

Mon meilleur souvenir de chercheur est anecdotique mais drôle. C’était pendant ma thèse au début des années 90. Au laboratoire nous testions différents composés pour leurs propriétés anti-VIH sur des cultures de lymphocytes infectés. Dans ce contexte, nous avions reçu en provenance d’Afrique une racine enveloppée dans du papier aluminium sur lequel il était inscrit « pour une dose ». Ce petit paquet mystérieux, comme tombé du ciel, nous a inspiré toutes sortes de pensées…