Comprendre les nouveaux traitements de la dépression par l’imagerie

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Selon l'OMS, la psychiatrie représente 2,4 millions de personnes prises en charge en établissement de santé. Les troubles mentaux représentent le premier poste de dépenses du régime général de l’assurance maladie par pathologie, avant les cancers et maladies cardio-vasculaires, soit 19,3 milliards d’euros, et le coût économique et social des troubles psychiques est évalué à 109 milliards d’euros par an.

Ainsi, 7,5 % des Français âgés de 15 à 85 ans ont souffert de dépression au cours des 12 derniers mois. Le trouble dépressif caractérisé touche tous les âges de la vie. Il se présente comme une succession d’épisodes dépressifs caractérisés, se traduisant par de nombreux symptômes − parmi lesquels la tristesse pathologique, la perte de plaisir et les symptômes cognitifs −, avec un retentissement majeur sur la vie du patient et de son entourage. S’ils se pérennisent, les symptômes liés à la dépression vont avoir des répercussions importantes sur le plan socioprofessionnel. Le risque de suicide est particulièrement élevé et concerne 10 à 20 % de ces patients.

 

Responsable du projet :

NomLevigoureux

PrénomElise

carte de la france

Nos objectifs :

 

Depuis peu, la kétamine représente une avancée majeure dans la prise en charge de la dépression sévère et/ou résistante. En effet, des essais cliniques récents ont démontré son efficacité de manière rapide et durable chez les patients en impasse thérapeutique. Cependant, la kétamine peut provoquer des effets secondaires pouvant être très graves et son mécanisme d’action reste encore mal connu.

Une des hypothèses actuelles suggère que l’activation de certains récepteurs fonctionnels de la sérotonine 5-HT1A serait impliquée dans son activité antidépressive. Ainsi, le ciblage de ces récepteurs particuliers par des médicaments en cours de développement, comme la molécule NLX-101, parait être une piste très encourageante.

La piste que l’équipe veut explorer 

Notre projet consiste, par l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle, à identifier les mécanismes contribuant à l’effet thérapeutique de la kétamine et de NLX-101 afin de développer de nouveaux candidats médicaments dans la dépression. Nous allons faire à appel plus précisément à la tomographie par émission de positons (TEP) qui est une méthode d’imagerie médicale permettant de mesurer en trois dimensions l’activité métabolique d’un organe grâce aux émissions produites par les positons issus de la désintégration d’un produit radioactif injecté au préalable.

La TEP repose sur le principe de la scintigraphie consistant à injecter un traceur dont on connaît le comportement et les propriétés biologiques pour obtenir une image du fonctionnement d’un organe. Ce traceur est marqué par un atome radioactif (carbone, fluor, azote, oxygène…) qui émet des positons dont l’annihilation produit elle-même deux photons. La détection de la trajectoire de ces photons par la caméra TEP permet de localiser le lieu de leur émission et donc la concentration du traceur en chaque point de l’organe. C’est cette information quantitative que l’on représente sous la forme d’une image faisant apparaître en couleurs les zones de forte concentration du traceur.

200€ / 23 000€

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Les étapes du projet :
Ces études seront réalisées sur un modèle de rat dépressif.

  • Utilisation de la tomographie par émission de positon au [18F]FDG pour explorer des circuits neuronaux impliqués dans le mécanisme d’action de la kétamine et de la molécule NLX-101. Cette technique d’imagerie permet de mettre en évidence les régions du cerveau qui s’activent et s’inhibent sous l’effet d’un traitement.
    Cette étude sera longitudinale : nous regarderons les effets des molécules dans le temps : deux jours avant l’injection (J-2), au moment de l’injection (J0) et enfin 5 jours plus tard (J5) car il a été montré que ces molécules avaient un effet persistant.
  • Utilisation de la neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons (fUS) afin d’obtenir des informations supplémentaires et originales sur le mécanisme d’action de la kétamine et du NLX-101. Cette technique d’imagerie innovante permettra de visualiser l’activité cérébrale en temps réel en cartographiant les variations de flux sanguin avec une excellente résolution spatiale et temporelle.
  • Visualisation de la distribution des récepteurs 5-HT1A cérébraux à l’aide du NLX-101 marqué au 18F grâce à l’imagerie TEP pour obtenir des informations sur les propriétés de distribution de cette molécule au niveau du cerveau.

Equipe – laboratoire : Equipe BIORAN du CRNL, CERMEP imagerie du vivant.

Ville : Lyon

Durée du projet : 2 ans

Montant demandé : 23 000 €

Que va financer le soutien demandé ?

  • Mise en place du modèle animal de dépression (incluant les animaux, les réactifs et la caractérisation du modèle),
  • Réalisation de 72 examens de tomographie par émission de positon

 

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Le bonus : l'interview d'Elise Levigoureux !

1. Quel a été votre parcours avant d’arriver au sein de votre équipe de recherche actuelle ?

J’ai débuté mes études de pharmacie à Caen en 2004. J’ai fait le choix de m’orienter vers une carrière hospitalière et j’ai choisi Lyon pour réaliser mon internat en novembre 2009. Pendant mon cursus d’interne, j’ai réalisé un Master 2 Recherche Pharmacologie, Modélisation et Essais Cliniques (PhaME) en 2012 pour découvrir le milieu de la recherche qui m’était alors complétement inconnu. J’ai réalisé mon stage de recherche au sein de l’équipe BIORAN du Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon au CERMEP à Lyon. Cela m’a beaucoup plu et j’ai décidé de poursuivre mes travaux de recherche en débutant une thèse d’Université en parallèle de mon internat. J’ai terminé mes études de pharmacie en 2014 et j’ai soutenu ma thèse de Doctorat en 2015. J’ai obtenu un poste de pharmacien assistant hospitalier universitaire puis un poste de maitre de conférences des Universités et Praticien Hospitalier. Ce poste, obtenu en septembre 2020, me permet de concilier mon activité de pharmacien hospitalier tout en effectuant une activité de recherche et d’enseignement. Je n’ai donc plus jamais quitté l’équipe BIORAN depuis.

2. Qu’est-ce qui vous plait le plus dans votre travail ?

La diversité. Il est impossible de s’ennuyer. Chaque jour est différent avec plein de nouveaux défis à relever.

3. Comment ce projet de recherche a-t-il vu le jour ?

L’équipe de recherche BIORAN, dont je fais partie, travaille depuis près de 10 ans sur le concept des récepteurs 5-HT1Afonctionnels. Après avoir exploré des pistes dans le domaine de la neurologie (avec la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson), nous nous tournons dorénavant vers la psychiatrie qui a un grand besoin en molécules innovantes.

La kétamine, qui représente une avancée majeure dans la prise en charge de la dépression sévère et/ou résistante ouvre la voie à de nouveaux travaux avec l’accès à des médicaments-candidats développés par une collaboration avec une équipe de recherche industrielle mais pour lesquelles les mécanismes antidépresseurs ne sont pas encore connus. Nous pensons que l’imagerie pourra contribuer à décoder ces mécanismes originaux.

4. Quel est selon vous son aspect le plus attrayant ou novateur pour la santé ?

Notre cerveau est un organe très complexe et probablement le moins accessible du corps humain. L’imagerie permet son observation in vivo et sans traumatisme. Grâce à l’imagerie, il est possible de diagnostiquer les maladies, suivre leur évolution, découvrir leur fonctionnement, mais aussi mieux les soigner. La dépression touche malheureusement beaucoup de personnes dans le monde et on sait qu’un tiers de ces patients sont résistants aux traitements classiques.

Ce projet est une opportunité pour comprendre le mécanisme d’action de certains médicaments antidépresseurs à action rapide et persistante et surtout de permettre le développement de nouvelles thérapies. Il présente un intérêt de santé publique majeur.

5. Quel est votre meilleur souvenir de chercheur ?

J’ai un très bon souvenir qui remonte à ma 1ère année de thèse durant l’été 2013. A l’époque, je travaillais sur un modèle animal de maladie de Parkinson. Nous cherchions à savoir si une molécule marquée au fluor 18, le BF227, était capable de se fixer sur les agrégats d’une protéine appelée l’alpha-synucléine. Ces agrégats de protéines sont présents chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il fallait attendre que les souris développent des symptômes pour pouvoir les étudier en imagerie mais il fallait également que la production de cette molécule radioactive soit possible et que la caméra TEP soit disponible le même jour.

Après quelques ratés, nous avons enfin pu réaliser les images souhaitées et même si les résultats n’étaient pas extraordinaires, cela était tout de même une belle avancée dans un domaine qui était encore très peu exploré.